REVISTA EN GENÉRICO NÚMERO 12

revista de la asociación española de medicamentos genéricos AESEG www.aeseg.es en genérico 23 opinión ción logarítmica, los IC90 deben estar comprendidos entre el 80-120 %. Esta última situación solo es aceptable cuan- do previamente se ha demostrado una distribución normal de los parámetros farmacocinéticos evaluados en el ensayo de bioequivalencia. Este margen del ± 20% (-20,+25% para da- tos logaritmo transformados) aceptado por las agencias reguladoras se considera como un punto crítico en el desarrollo de los medicamentos genéricos y no se decidió arbitrariamente, sino tomando como base el hecho de que esta diferen- cia en los parámetros farmacocinéticos evaluados se admite como el umbral que marca la ausencia de consecuencias en la respuesta farmacológica y, por ello, no posee relevancia clínica para la inmensa mayoría de los fármacos. La información generada durante el desarrollo clínico de un medicamento de marca permite conocer la variación en la cinética de disposición observada en el fármaco entre distintos individuos, lo que se conoce como variabilidad farmacoci- nética interindividual. Esta es especial- mente elevada si el grupo de pacientes que recibe el fármaco es heterogéneo (niños, ancianos, insuficientes renales, inmunodeprimidos, etc.). Con objeto de reducir esta variabilidad interindividual para realizar los estudios de bioequiva- lencia se seleccionan adultos sanos. Ello no invalida, en absoluto, este tipo de ensayo clínico y sus resultados son extra- polables a otras poblaciones y a cualquier tipo de patología incluyendo, por supues- to, enfermedades graves (cáncer, sida…). El ensayo evalúa comparativamente el comportamiento de ambas formulacio- nes, que si resulta similar en los volunta- rios, lo será igualmente en los pacientes, independientemente de su patología o características demográficas y clínicas. Así la bioequivalencia (demostrada mediante un único ensayo clínico) confiere al EFG la eficacia y seguridad de un medicamento de marca, teniendo en cuenta la variabilidad interindividual en el comportamiento farmacocinético que de forma inherente presentan tanto el “potencial genérico” como el producto de referencia. Por tanto, la variabilidad en la respuesta, habitual en cualquier tratamiento farmacológico, no es lógico atribuirla al paciente cuando se recurre al medicamento de marca, y al genéri- co cuando es este el utilizado, ya que en ambos casos, con frecuencia es una consecuencia de la inevitable variabilidad del comportamiento farmacocinético en los individuos. La magnitud de la variabilidad interindi- vidual, estimada en los estudios farmaco- cinéticos realizados durante el desarrollo del medicamento de marca, es funda- mental para poder calcular el número de individuos necesarios para realizar ade- cuadamente un ensayo de bioequivalen- cia. A mayor variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos evalua- dos, mayor será el número de individuos necesarios para demostrar, con fiabilidad estadística, la similitud de biodisponibili- dad entre ambas formulaciones. Los individuos incluidos en el ensayo de bioequivalencia reciben las 2 formulacio- nes (medicamento de marca y “potencial genérico” o test), administradas a la mis- ma dosis, evaluándose los valores medios de los parámetros farmacocinéticos y sus desviaciones estándar (DE) en el “po- tencial genérico” para poder establecer sus correspondientes IC90. Estos límites deben estar comprendidos dentro del ± 20% del valor medio de cada uno de los parámetros farmacocinéticos obtenidos en el medicamento de referencia. En consecuencia, el criterio utilizado para establecer la bioequivalencia, no es una comparación puntual de valores medios de las formulaciones test y de referencia, como frecuentemente es interpretado, ya que eso supondría aceptar una diferencia en las medias de los parámetros evalua- dos del ± 20%, argumento totalmente in- aceptable. De hecho, una diferencia entre las medias de los parámetros evaluados de esa magnitud nunca cumpliría los criterios de bioequivalencia basados en intervalos de confianza como establecen las agencias regulatorias, incluso serían inadmisibles diferencias entre las medias bastante inferiores a dicho valor. La figura 1 muestra la aplicación de los criterios de bioequivalencia (aplicados al parámetro ABC) para resultados simula- dos con tres formulaciones comparadas (puntos azules) con una de referencia (puntos rojos); puede observarse que solo cuando el valor medio del ABC del “potencial genérico” es muy próximo al valor medio del ABC de la formulación de referencia se cumplirían los criterios de bioequivalencia. En la figura 1A , los valores medios de ABC fueron de 100 y 99 mg.h/L para el medicamento de marca y el test, respectivamente. El IC90 del test (81-123 mg.h/L) se encuentra dentro del intervalo de referencia que en este caso, al presentar el ABC del medicamento de marca un valor medio de 100 mg.h/L, el intervalo de referencia estaría comprendi- do entre 80 y 125 mg.h/L. En consecuen- cia, este “potencial genérico” cumple el criterio de bioequivalencia. En la figura 1B , los valores medios de ABC fueron de 100 y 105 mg.h/L para el medicamento de marca y el test, respectivamente. En este caso el IC90 del test (92-132 mg.h/L) no se encuentra dentro del intervalo de refe- rencia, por lo que al no cumplir el criterio de bioequivalencia no puede ser aceptado como medicamento genérico, a pesar de la proximidad de sus valores medios. En el caso de que el valor del ABC del test pre- sentase un valor medio igual a un ± 20 % del valor medio del medicamento de mar- ca, como se ilustra en la figura 1C (valor medio de ABC del test de 80 mg.h/L), en ningún caso podría cumplirse el criterio de bioequivalencia. Se demuestra así como esta situación a la que se alude con fre- cuencia para criticar a los medicamentos genéricos es completamente errónea. “La bioequivalencia (demostradamediante un ensayo clínico) confiere al EFG la eficacia y seguridad de unmedicamento demarca”