REVISTA EN GENÉRICO NÚMERO 35

del metoprolol. La composición nutricional de la ingesta (contenido en grasas, poder calórico, contenido proteico, etc.) puede afectar a la exposición sistémica. Así, el lapatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa indicado en el tratamiento del cáncer de mama, en presencia de alimentos grasos, experimenta un incremento en el valor de AUC superior al 200 por ciento en relación con el valor obtenido en ayunas. Las propiedades fisicoquímicas y biofarma- céuticas deben ser tomadas en conside- ración para la predicción del efecto de los alimentos en la biodisponibilidad, que incluyen métodos in vitro e in vivo . El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS, por sus siglas en inglés) agrupa los fármacos según los valores de solubilidad y permeabilidad en cuatro clases (I-IV), ambos directamente relacionados con el proceso de absorción y diferentemente afectados por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal, cuyo efecto sobre el grado de exposición a los fármacos (AUC) para las clases I-IV se recoge en la figura 1. Aunque no existen dudas sobre las posibilida- des de aplicación del BCS en estudios de bio- disponibilidad y bioequivalencia, al tratarse de unmétodo in vitro tiene algunas limitaciones. Así, la predicción para fármacos de la clase II y IV es todavía un desafío para la investiga- ción farmacéutica. A pesar de ello, dada su innegable utilidad, la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) adoptó en 2020 la Guía ICHM9 basada en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. MACHINE LEARNING Losmodelos biofarmacéuticos con base fisiológica (PBBM, por sus siglas en inglés) han sido aplicados a la predicción del efecto de los alimentos utilizando simulación in silico con paquetes informáticos como GastroPlus ® , SimCyp ® , PK-Sim ® y STELLA ® . Este cálculo de la bioequivalencia virtual ha sido aplicado con éxito incluso a fármacos escasamente solubles incluidos en las clases II y IV de la BCS. Su aplicación reduce tiempo y costes en la producción farmacéutica y evita la exposición de voluntarios sanos a los fármacos. La aplicación de estametodología figura entre las prioridades de investigación en las Generic Drug User Fee Amendments (GDUFA) desde 2018. El uso de técnicas de machine learning ha demostrado ser de utilidad para numero- sas aplicaciones, entre ellas la investi- gación biomédica. En los últimos años, se ha dado un impulso a la aplicación de las redes neuronales artificiales (ANN, por sus siglas en inglés) en el desarrollo farmacológico, incluyendo la predicción del food effect . Experiencias con modelos predictivos utilizando algoritmos y mo- delos computacionales, como máquinas de vectores soporte y redes neuronales artificiales, han conseguido mayor preci- sión que aplicando el BCS. El documento de la EMA, Regulatory Science 2025, ya incorpora el aprendizaje automático y la inteligencia artificial en la investigación farmacéutica. La mayoría de los estudios de bioequi- valencia se realizan con el paciente en ayunas por ser la condición más sensible para detectar la potencial diferencia entre formulaciones. Los estudios clínicos destinados a conocer el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad se han intensificado en los últimos años. En enero de 2022, la base de datos Clinical- Trials.gov promovida por los Institutos de Salud de Estados Unidos (NIH, por sus siglas en inglés) incluía más de dos mil estudios clínicos destinados a conocer el efecto de los alimentos en la biodispo- nibilidad. MEDICAMENTOS GENÉRICOS La EMA ha establecido las siguientes normativas aplicables a los estudios sobre el food effect para la autorización de medicamentos genéricos: investigación de bioequivalencia, investigación de interac- ciones, investigación farmacocinética y evaluación clínica en las formulaciones de liberación modificada. En 2013, la EMA inicia el desarrollo del pro- grama “ Produc-Specific Bioequivalence Gui- delines ”, una importante iniciativa para el desarrollo de los medicamentos genéricos. En enero de 2022, se habían incorporado al programa guías de bioequivalencia de más de 70 fármacos que contienen información relevante para la autorización por procedi- mientos centralizados en la Unión Europea . Estas guías están dirigidas principalmente a medicamentos genéricos para el tratamiento del cáncer, enfermedades degenerativas y síndrome de inmunodeficiencia adquirida. En ellas se incluye la clase del BCS a la que per- tenece cada fármaco, su solubilidad, el tipo de diseño del estudio de bioequivalencia, los parámetros farmacocinéticos requeridos, así como la necesidad, o no, de realizar estudios clínicos sobre el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad. En 2019, la agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en in- glés) publicó los borradores de dos nuevas guías: 1- Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs - General considerations , y 2- Assessing the Effects of Food on Drug in INDs and NDAs - Clinical Pharmacology Considerations . En palabras del entonces Comisionado de la FDA, Scott Gottlib , estas guías incorporan los avances que se han producido en el diseño y desarrollo de los estudios sobre el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad (AUC), en la variabilidad de la exposición sistémica a los fármacos y sobre las posibles diferencias en el efecto de alimentos con con distintos contenidos en grasa o poder calórico. Es responsabilidad de los profesionales sanitarios informar a los pacientes de las precauciones necesarias que deben adop- tar al iniciar un tratamiento por vía oral para obtener los mejores resultados clínicos. La biodisponibilidad debe ser controlada. El paciente está esperando. El desarrollo de nuevos tratamientos orales frente al cáncer, diabetes, esclerosis múltiple y más recientemente frente a la COVID-19 anticipa un futuro prometedor para los medicamentos genéricos. Hace 2.500 años, Hipócrates de Cos citaba «que el alimento sea tu mayor medicina y tu mejor medicina sea tu alimento». Hoy sabe- mos que incluso la mejor medicina puede ver comprometida la eficacia y/o seguridad en el paciente si ignoramos el efecto que pueden provocar los alimentos. SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD Alta Baja Alta AUC AUC AUC ? AUC Baja I II III IV Figura 1. Efecto de los alimentos en la biodisponibilidad (AUC) www.aeseg.es | 25 análisis NÚMERO 35 | ABRIL 2022