REVISTA EN GÉNERICO NÚMERO 31

dos por inhalación y por vía nasal (FY2018 ‘ Science and Research Report ’). Medicamentos híbridos En Europa , la EMA propuso el término “medicamentos híbridos” para aquellos medicamentos en los que se han produci- do cambios en el contenido en principio activo, vía de administración, forma de dosificación, etc. en relación con los medicamentos de referencia. Es decir, no responden a los requerimientos exigidos a los medicamentos genéricos según establecen las agencias reguladoras. Para su autorización se requiere que superen las exigencias de diferentes test, principal- mente fisicoquímicos, cuyos resultados deben ser consistentes con los obtenidos para los medicamentos de referencia, y también se exige la aportación de nuevos datos procedentes de ensayos clínicos (Directiva 2001/83/CE). La EMA ha autorizado cerca de un cente- nar de NBCD, un 62 por ciento como medi- camentos híbridos (Directiva 2001/83/CE, art. 10.3), entre ellos, Xromi® (hidroxicar- bamida), Baclocur® (baclofeno), Ledaga® (cariolisina), Spritam® (levetiracetan) y Dzuveo® (sulfentanilo). En algunos casos (enoxaparinas, complejos hierro-saca- rosa, etc.) se ha recurrido a los criterios establecidos en las guías de biosimilares (Directiva 2001/83/CE, art. 10.4). Con el fin de establecer los estándares de calidad para estos medicamentos genéricos el European Directorate for the Quality Medicines & Healthcare (EDQM) creó en 2011 un grupo de trabajo destina- do a revisar las monografías de los NBCD para adaptarlas a la situación actual del conocimiento. En esta revisión participa la Comisión de la Farmacopea Europea . Por ello, actualmente, es un desafío conocer los atributos críticos de calidad (CQA, por sus siglas en inglés) que no están bien establecidas para muchos NBCD. Estudio farmacocinético Para establecer la bioequivalencia en el desarrollo de los medicamentos genéricos se recurre a un estudio farmacocinéti- co que, a pesar de algunas opiniones discrepantes, es el método más preciso, sensible, reproducible y eficiente, superan- do con creces otros métodos, como los que recurren a la comparación de variables clínicas principales o subrogadas. Si el re- sultado del estudio basado en la compara- ción de biodisponibilidades responde a los criterios establecidos de bioequivalencia, ningún estudio clínico podrá demostrar di- ferencias en la respuesta terapéutica entre el medicamento genérico y el medicamen- to de marca. Algunos NBCD están destinados a ejercer una acción local como ocurre con aquellos administrados por inhalación, destinados al tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etcétera o los agentes aglutinantes de fosfato que ejercen su acción en el tracto gastroin- testinal. Estos medicamentos, con baja o muy baja biodisponibilidad, presentan concentraciones séricas inferiores a los límites de detección, incluso de las técnicas analíticas más avanzadas, por lo que en estos casos es preciso establecer la bioequivalencia clínica con el medica- mento de referencia. Aunque este tipo de estudios son necesarios tienen impor- tantes limitaciones para su desarrollo práctico debido a que deben realizarse en pacientes con un diagnóstico preciso de la primera indicación del medicamento de referencia, se requiere un número de pacientes elevado y el diseño debe ser similar al ya establecido para los ensayos clínicos en Fase III en el desarrollo de medicamentos innovadores. Es decir, el ensayo debe ser randomizado y doble ciego, recurriendo a un diseño paralelo con tres brazos: medicamento de referencia, test y un placebo necesario para detectar si el estudio es suficientemente sensible para detectar el efecto clínico. En consecuencia, los estudios necesa- rios para establecer la bioequivalencia clínica presentan alta variabilidad, baja sensibilidad y elevado coste, por ello, para reducir el tamaño de muestra exigido para la comparación, asegurando la potencia estadística, se requiere la realización de un test de superioridad de dos colas y un test de equivalencia. Nuevas líneas de investigación La FDA está desarrollando nuevas líneas de investigación para la evaluación de la bioequivalencia con medicamentos de acción tópica. Así, se ha utilizado la microperfusión de flujo abierto bajo la piel o la inserción de tubos de difusión para es- tablecer los parámetros farmacocinéticos cutáneos y evaluar la bioequivalencia de corticoides, aciclovir, etcétera. Además, las agencias reguladoras (FDA y EMA) están considerando los métodos cuanti- tativos y de modelización (QMM, por sus siglas en inglés) basados en la aplicación de modelos farmacocinéticos con base fisiológica (PBPK, por sus siglas en inglés) como métodos alternativos para estable- cer la bioequivalencia en el desarrollo de los genéricos de fármacos de acción local. En mayo de 2019, como consecuencia de la iniciativa Complex Generics Therapy (CGT) impulsada por la FDA y recogida en el borrador de la guía Competitive Generic Therapies , la FDA autorizó, por primera vez un medicamento genérico complejo mediante un estudio de bioequivalencia virtual recurriendo a la plataforma de simu- lación Simcyp® (Certara®). En 2019, la empresa Nanopharm (na- nopharm.co.uk) obtuvo calificación de excelencia en los premios Pharma (CPM- Pharma Awards) en reconocimiento a sus aportaciones en el campo de la simulación y modelizacion para establecer la bioequi- valencia de medicamentos genéricos complejos. Los métodos in silico son más seguros, rápidos y con menor coste que los estudios de bioequivalencia clínica. La bioequivalencia virtual con la incorpora- ción de datos in vitro y el uso de modelos PBPK puede ser una herramienta útil como método alternativo en los estudios de bioequivalencia aunque requiere un sólido soporte regulatorio. LA FDA ESTÁ DESARROLLANDO NUEVAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN PARA LA EVALUACIÓN DE LA BIOEQUIVALENCIA CON MEDICAMENTOS DE ACCIÓN TÓPICA www.aeseg.es | 17 a nálisis NÚMERO 31 | ABRIL 2020