revista de la asociación española de medicamentos genéricos AESEG
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en genérico
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o
pinión
Comentario:
Hay que aclarar los conceptos
que se pretenden explicar en este
párrafo ya que, por su redacción,
resulta bastante confuso. La bio-
disponibilidad absoluta se estable-
ce con respecto a la administración
intravenosa y ésta administración
no se precisa para abordar los
estudios de bioequivalencia, en
los cuales exclusivamente deben
compararse las áreas bajo la curva
(AUCs), los valores de las concen-
traciones máximas y los tiempos a
que se alcanzan dichas concentra-
ciones (C
max
y t
max
) observadas tras
la administración oral (si esta es la
vía de administración del potencial
genérico) del genérico y el medi-
camento de referencia. Por tanto
no tiene ningún sentido estimar la
biodisponibilidad absoluta ya que
se trata de establecer la biodispo-
nibilidad relativa entre 2 formula-
ciones administradas por la misma
vía (en el caso de los inmunosupre-
sores, la oral). El AUC es una varia-
ble subrogada de la respuesta que
refleja la magnitud de la absorción
y el grado de exposición sistémica.
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En el documento dice:
“Además, en la práctica la aproxi-
mación al intervalo de confianza se
lleva a cabo usando datos trans-
formados logarítmicamente; y el
rango de 0.8-1.25 de aceptación de
bioequivalencia, se traslada a una
diferencia de -20 a +25% en el ritmo
y grado de absorción de dos produc-
tos (genérico y fármaco innovador).
Estos límites de aceptación son
arbitrarios y se basan en la observa-
ción de una diferencia de concen-
tración de -20 a +25% del principio
activo en sangre, no es clínicamente
significativo. Según este dato, se
asumiría una modificación máxima
de un 45% de la concentración de
un fármaco de estrecho margen
terapéutico, que es posible alcanzar
dentro del rango establecido, no a
va a tener consecuencias clínicas;
hecho difícilmente asumible en
trasplante de órganos”.
Comentario:
El párrafo anterior contiene im-
portantes errores de concepto que
ponen de manifiesto el descono-
cimiento de la base de un ensayo
clínico de este tipo. Unas diferen-
cias del 45% en las concentraciones
plasmáticas de fármaco alcanzadas
con dos formulaciones en ningún
caso permitirían demostrar que
éstas son bioequivalentes. En este
documento se están comparan-
do datos puntuales, lo cual es un
grave error ya que los criterios es-
tadísticos aplicados en la bioequi-
valencia comparan intervalos,
nunca valores puntuales como las
medias de los parámetros farma-
cocinéticos a comparar. El criterio
de bioequivalencia que establece
la FDA y la EMA para demostrar
bioequivalencia en magnitud es el
siguiente: “el intervalo de confian-
za del 90% de las AUCs (log-trans-
formadas) establecidas con la for-
mulación test debe estar incluido
en el intervalo del -10 a + 11,1 %
del AUC media (log-transformada)
establecida con la formulación de
referencia”. Este mismo criterio se
aplica a los parámetros farmacoci-
néticos utilizados para evaluar la
bioequivalencia en velocidad (t
max
y C
max
).
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En el documento dice:
“El test de bioequivalencia se
realiza, habitualmente, en volunta-
rios sanos en un análisis aleatorio
cruzado, tras la administración
del nuevo producto y la fórmula
innovadora, midiendo sus concen-
traciones en sangre en el tiempo. La
principal limitación de este método
se basa en la población usada para
confirmar la bioequivalencia. En el
genérico, se testa a una población
que habitualmente incluye 12-36
adultos jóvenes sanos y los datos se
extrapolan a receptores de tras-
plante de órganos. Por tanto, este
test de bioequivalencia no contem-
pla la variabilidad producida por
interacciones de fármacos y enfer-
medades y características de los pa-
cientes y del excipiente. Esto puede
modificar la farmacocinética, y
de hecho, hay evidencia, de que la
farmacocinética de los inhibidores
de la calcineurina es diferente en
sujetos sanos y en receptores de un
trasplante de órganos”.
Comentario:
El documento considera que es
una limitación el realizar el ensayo
de bioequivalencia en voluntarios
sanos en lugar de en pacientes
trasplantados ya que estos tienen
un comportamiento PK diferente.
Efectivamente el comportamiento
PK es distinto en ambos grupos
de población, pero este hecho no
tiene ninguna repercusión sobre el
ensayo de bioequivalencia. Lo que
se compara es el comportamiento
de 2 formulaciones en una misma
población que pueden ser sujetos
sanos o pacientes, el que se realice
en una u otra población no tiene
implicaciones en la validez de los
resultados y de hecho se hace,