revista de la asociación española de medicamentos genéricos AESEG
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en genérico
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o
pinión
ción logarítmica, los IC90 deben estar
comprendidos entre el 80-120 %. Esta
última situación solo es aceptable cuan-
do previamente se ha demostrado una
distribución normal de los parámetros
farmacocinéticos evaluados en el ensayo
de bioequivalencia.
Este margen del ± 20% (-20,+25% para da-
tos logaritmo transformados) aceptado
por las agencias reguladoras se considera
como un punto crítico en el desarrollo
de los medicamentos genéricos y no se
decidió arbitrariamente, sino tomando
como base el hecho de que esta diferen-
cia en los parámetros farmacocinéticos
evaluados se admite como el umbral que
marca la ausencia de consecuencias en
la respuesta farmacológica y, por ello, no
posee relevancia clínica para la inmensa
mayoría de los fármacos.
La información generada durante el
desarrollo clínico de un medicamento de
marca permite conocer la variación en la
cinética de disposición observada en el
fármaco entre distintos individuos, lo que
se conoce como variabilidad farmacoci-
nética interindividual. Esta es especial-
mente elevada si el grupo de pacientes
que recibe el fármaco es heterogéneo
(niños, ancianos, insuficientes renales,
inmunodeprimidos, etc.). Con objeto de
reducir esta variabilidad interindividual
para realizar los estudios de bioequiva-
lencia se seleccionan adultos sanos. Ello
no invalida, en absoluto, este tipo de
ensayo clínico y sus resultados son extra-
polables a otras poblaciones y a cualquier
tipo de patología incluyendo, por supues-
to, enfermedades graves (cáncer, sida…).
El ensayo evalúa comparativamente el
comportamiento de ambas formulacio-
nes, que si resulta similar en los volunta-
rios, lo será igualmente en los pacientes,
independientemente de su patología o
características demográficas y clínicas.
Así la bioequivalencia (demostrada
mediante un único ensayo clínico)
confiere al EFG la eficacia y seguridad de
un medicamento de marca, teniendo en
cuenta la variabilidad interindividual en
el comportamiento farmacocinético que
de forma inherente presentan tanto el
“potencial genérico” como el producto
de referencia. Por tanto, la variabilidad
en la respuesta, habitual en cualquier
tratamiento farmacológico, no es lógico
atribuirla al paciente cuando se recurre
al medicamento de marca, y al genéri-
co cuando es este el utilizado, ya que
en ambos casos, con frecuencia es una
consecuencia de la inevitable variabilidad
del comportamiento farmacocinético en
los individuos.
La magnitud de la variabilidad interindi-
vidual, estimada en los estudios farmaco-
cinéticos realizados durante el desarrollo
del medicamento de marca, es funda-
mental para poder calcular el número de
individuos necesarios para realizar ade-
cuadamente un ensayo de bioequivalen-
cia. A mayor variabilidad interindividual en
los parámetros farmacocinéticos evalua-
dos, mayor será el número de individuos
necesarios para demostrar, con fiabilidad
estadística, la similitud de biodisponibili-
dad entre ambas formulaciones.
Los individuos incluidos en el ensayo de
bioequivalencia reciben las 2 formulacio-
nes (medicamento de marca y “potencial
genérico” o test), administradas a la mis-
ma dosis, evaluándose los valores medios
de los parámetros farmacocinéticos y sus
desviaciones estándar (DE) en el “po-
tencial genérico” para poder establecer
sus correspondientes IC90. Estos límites
deben estar comprendidos dentro del
± 20% del valor medio de cada uno de los
parámetros farmacocinéticos obtenidos
en el medicamento de referencia. En
consecuencia, el criterio utilizado para
establecer la bioequivalencia, no es una
comparación puntual de valores medios
de las formulaciones test y de referencia,
como frecuentemente es interpretado, ya
que eso supondría aceptar una diferencia
en las medias de los parámetros evalua-
dos del ± 20%, argumento totalmente in-
aceptable. De hecho, una diferencia entre
las medias de los parámetros evaluados
de esa magnitud nunca cumpliría los
criterios de bioequivalencia basados en
intervalos de confianza como establecen
las agencias regulatorias, incluso serían
inadmisibles diferencias entre las medias
bastante inferiores a dicho valor.
La
figura 1
muestra la aplicación de los
criterios de bioequivalencia (aplicados al
parámetro ABC) para resultados simula-
dos con tres formulaciones comparadas
(puntos azules) con una de referencia
(puntos rojos); puede observarse que
solo cuando el valor medio del ABC del
“potencial genérico” es muy próximo al
valor medio del ABC de la formulación
de referencia se cumplirían los criterios
de bioequivalencia. En la
figura 1A
, los
valores medios de ABC fueron de 100 y 99
mg.h/L para el medicamento de marca y
el test, respectivamente. El IC90 del test
(81-123 mg.h/L) se encuentra dentro del
intervalo de referencia que en este caso,
al presentar el ABC del medicamento de
marca un valor medio de 100 mg.h/L, el
intervalo de referencia estaría comprendi-
do entre 80 y 125 mg.h/L. En consecuen-
cia, este “potencial genérico” cumple el
criterio de bioequivalencia. En la
figura
1B
, los valores medios de ABC fueron de
100 y 105 mg.h/L para el medicamento de
marca y el test, respectivamente. En este
caso el IC90 del test (92-132 mg.h/L) no
se encuentra dentro del intervalo de refe-
rencia, por lo que al no cumplir el criterio
de bioequivalencia no puede ser aceptado
como medicamento genérico, a pesar de
la proximidad de sus valores medios. En
el caso de que el valor del ABC del test pre-
sentase un valor medio igual a un ± 20 %
del valor medio del medicamento de mar-
ca, como se ilustra en la
figura 1C
(valor
medio de ABC del test de 80 mg.h/L), en
ningún caso podría cumplirse el criterio de
bioequivalencia. Se demuestra así como
esta situación a la que se alude con fre-
cuencia para criticar a los medicamentos
genéricos es completamente errónea.
“La bioequivalencia
(demostradamediante un
ensayo clínico) confiere al
EFG la eficacia y seguridad de
unmedicamento demarca”