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revista de la asociación española de medicamentos genéricos AESEG
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a
nálisis
los efectos hipoglucemiantes de la guani-
dina contenida en la planta, se procedió
a la síntesis química de varios derivados
que resultaron excesivamente tóxicos
para su uso clínico. En un programa de
búsqueda de tratamientos frente a la
malaria (1944-1947) se ensayó el progua-
nil (clorguanida) que, transformado en
metformina, para conseguir la acumula-
ción mitocondrial, fue introducido como
agente hipoglucemiante.
La aparición de casos de acidosis láctica
provocó en los años 70 del siglo pasado
la retirada de la metformina en varios
países. Poco después se demostró que
un 10% de los europeos presentaba una
mutación en el gen CYP2D6 que codifica
la isoenzima CYP2D6 responsable de la
inactivación por hidroxilación del agente
hipoglucemiante. El bloqueo de la vía
metabólica se relacionó con la acidosis
láctica como consecuencia del descenso
del aclaramiento del fármaco. En los
años 90 la metformina es autorizada
por las agencias reguladoras y en 2011 la
Organización Mundial de la Salud
(OMS)
la incorpora a la lista de medicamentos
esenciales.
Nuevas indicaciones
Los nuevos conocimientos sobre el me-
canismo de acción de la metformina han
servido de estímulo para buscar nuevas
indicaciones aprovechando sus propieda-
des antienvejecimiento, inmunorregula-
doras y antitumorales.
En el proceso de envejecimiento están
implicadas las especies de oxígeno reac-
tivo (teoría ROS, por sus siglas en inglés) y
la inhibición de la diana de la rapamicina
en células de mamíferos (teoría mTOR,
por sus siglas en inglés). La metformina
provoca la activación de la AMPK con
inhibición indirecta de mTOR, con efectos
antienvejecimiento. La metformina es
un activador de la autofagia celular con
efectos
anti-aging
.
En 2014, un amplio estudio retrospec-
tivo en el que se incluyeron 180.000
pacientes concluyó que los tratados en
monoterapia con metformina tenían
una supervivencia mayor que el grupo
control de pacientes no diabéticos. La
metformina podría ser el primer trata-
miento antienvejecimiento autorizado
por las agencias reguladoras. En 2015, el
estudio ‘
Targeting Ageing with Metformi-
ne (TAME)
’ fue autorizado por la
Agencia
norteamericana de medicamentos
(FDA,
por sus siglas en inglés), como primera
etapa en el desarrollo de tratamientos
efectivos frente al envejecimiento.
Recientemente, se ha propuesto que la
metformina podría ejercer un efecto
protector frente a las enfermedades
tumorales, actuando tanto por meca-
nismos directos como indirectos. Estos
últimos están asociados con un descenso
de la glucemia y de los niveles de insulina
así como del factor de crecimiento similar
a la insulina (IGF-1, por sus siglas en
inglés). El mecanismo directo puede ser
dependiente de la AMPK cuya activación
provoca la inhibición de mTOR, el princi-
pal agente regulador del crecimiento y
proliferación celular.
La metformina ha producido un descen-
so de la adiposidad tanto en modelos
animales como en humanos. Son varios
los estudios que relacionan la obesidad y
la resistencia a la insulina. Debido a que
la metformina incrementa la sensibilidad
a la insulina, este mecanismo es respon-
sable de la pérdida de peso en pacientes
obesos, incluidos los no diabéticos y los
niños. Así mismo, evita el sobrepeso
en pacientes con autismo tratados con
antipsicóticos.
La metformina también ha sido ensaya-
da en el tratamiento de otras patologías
como el síndrome del ovario poliquístico,
el autismo o la enfermedad de Alzheimer.
Finalmente, la FDA y la
Agencia Europea
del Medicamento
(EMA, por sus siglas en
inglés) han autorizado la designación de la
metformina como medicamento huér-
fano en el tratamiento de la enfermedad
de Lafora, una rara epilepsia mioclónica
progresiva tipo 2. Los efectos terapéuticos
parecen estar relacionados con la activa-
ción de la autofagia y de la proteostasis.
Laboratorios de genéricos
En 1957,
Ciba-Geigi
comercializó ini-
cialmente la metformina como agente
antidiabético oral. En
España
están dispo-
nibles especialidades farmacéuticas que
contienen metformina y varios laborato-
rios (Kern Pharma, Pensa, Sandoz, Teva,
Cinfa, Mylan, Stada, etc.) comercializan
genéricos con este fármaco.
Los genéricos son siempre medicamentos
con éxito clínico reconocido, indicados,
con frecuencia, en el tratamiento de
patologías agudas o crónicas de alta pre-
valencia que han contribuido al control del
gasto de la terapéutica farmacológica. La
expiración de las patentes farmacéuticas
no supone, necesariamente, el final del
ciclo de vida de muchos medicamentos.
Los progresos en el conocimiento de las
bases moleculares de la terapéutica y la
aplicación de nuevas tecnologías permiten
establecer, para algunos genéricos, nuevas
indicaciones terapéuticas. La metformina
es un genérico con futuro que, si fuese
fácil, ya sería presente.
“Los nuevos conocimientos
sobre el mecanismo de
acción de la metformina
han servido de estímulo
para buscar nuevas
indicaciones”