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revista de la asociación española de medicamentos genéricos AESEG
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análisis
A pesar de estos argumentos, se han
promovido iniciativas para comprobar si
el criterio de bioequivalencia se cumplía
también en pacientes con un diagnóstico
establecido y que son tratados de acuer-
do con la práctica clínica habitual.
La FDA, en colaboración con instituciones
académicas y hospitalarias, desarrolló
recientemente diferentes proyectos
que tratan de confirmar la validez de los
criterios de bioequivalencia en pacientes
tratados con medicamentos que presen-
tan estrecho margen terapéutico, como
antiepilépticos e inmunosupresores. Se
trata de medicamentos considerados no
intercambiables en España y que precisan,
en muchos casos, una individualización de
la dosificación apoyada en criterios farma-
cocinéticos. La monitorización terapéutica
es, desde hace años, una práctica habitual
e imprescindible para la optimización de
los tratamientos con riesgo potencial de
toxicidad y no invalida, en absoluto, la uti-
lización de los medicamentos genéricos.
En 2016 la Asociación Americana de
Epilepsia (AAE) hizo público un documento
aclarando su nueva posición en relación
con la sustitución por EFG de los medica-
mentos antiepilépticos. Esta sustitución
ha sido ampliamente criticada desde hace
décadas por varias sociedades científicas
nacionales e internacionales. Los estudios
BEEP y EQUIGEN promovidos por la FDA
confirman que se cumplen los criterios
de bioequivalencia también en pacientes
diagnosticados de epilepsia en las condicio-
nes habituales de la práctica clínica. La AAE
reconoce la calidad en el diseño y desarrollo
de estos estudios llegando a afirmar: «los
estándares de la FDA para los estudios de
bioequivalencia son apropiados para los
pacientes epilépticos». El documento de la
AAE reconoce que muchos prescriptores
desconocían el significado real de los lími-
tes de bioequivalencia. En algunos casos se
tenía el convencimiento que estos límites
se referían al contenido en principio activo
que podría oscilar entre el 80% y el 125%.
En 2017, la Universidad deMaastricht pu-
blicó el documento ‘Towards Understanding
Interchangeability of Generic Drugs’ referen-
cia de lectura obligada para los profesiona-
les sanitarios interesados en este tema.
Inmunosupresores
En el caso de los inmunosupresores se han
planteado mayores dificultades debido a
los resultados de algunos estudios clínicos
realizados, especialmente con tacrolimus.
En varios casos se confirmaba que varios
genéricos no eran bioequivalentes con el
medicamento de referencia (Prograf®). En
realidad se trataba de “falsos genéricos”
con baja calidad farmacéutica producidos
en algunos países como México, Corea,
etc. Estos medicamentos presentaban
valores inaceptables de potencia, pureza y
velocidad de disolución.
En la última década, varias sociedades
médicas publicaron documentos que
adoptaban una posición crítica contra los
genéricos de inmunosupresores y rechazan
la validez de los estudios de bioequivalen-
cia para este grupo de medicamentos. En
España se publicó en 2012 el ‘Documen-
to de consenso sobre la sustitución de
inmunosupresores de estrechomargen
terapéutico por genéricos’, informe que
presentaba errores de concepto, interpre-
taciones inapropiadas y contenidos confu-
sos, y que fue sometido a un análisis crítico
(A Domínguez-Gil, MJ García. ‘Industria
Farmacéutica nº 170’, 2012: 64-9).
En 2015, la Sociedad Americana de
Trasplantes, en colaboración con la FDA,
demostró, en pacientes estables tras-
plantados de hígado y riñón, la bioequi-
valencia de los genéricos de tacrolimus
utilizando Prograf® como medicamente
de referencia. Recientemente ha con-
firmado estos resultados en pacientes
de novo trasplantados de riñón, no
encontrándose diferencias significativas
en la farmacocinética y en la eficacia/
seguridad entre Prograf® y TacHexal®, un
genérico de tacrolimus.
Los genéricos de inmunosupresores au-
torizados en Europa cumplen los criterios
establecidos para asegurar la bioequiva-
lencia con los medicamentos innovadores
cuya patente ha expirado. En consecuencia,
pueden ser utilizados en la práctica clínica
aunque tengan, en España, la calificación
de medicamentos no intercambiables. La
mayoría de los inmunosupresores, tanto
innovadores como genéricos, requieren un
control sistemático de las concentraciones
plasmáticas para prevenir el rechazo del
órgano trasplantado o los efectos adversos
por sobredosificación.
Sirolimus (2014) y everolimus (2017) dos
agentes inmunosupresores han sido incor-
porados por la Agencia Europea del Medi-
camento (EMA, por sus siglas en inglés) a la
‘Product-Specific Bioequivalence Guideline’
indicando que los estudios de bioequivalen-
cia para sus genéricos se realicen en volun-
tarios sanos con unmargen del intervalo de
confianza 90% para el área bajo la curva de
niveles plasmáticos de 90-111,1.
La evidencia acumulada hasta ahora con-
firma que la bioequivalencia es indepen-
diente del diagnóstico y gravedad de la
enfermedad, de la edad y perfil genético
del paciente y de las interacciones con
alimentos o a la asociación con otros
tratamientos farmacológicos.
“En los genéricos, la
bioequivalencia, en relación
con el medicamento de
marca, evaluada en las
mismas condiciones,
permanece invariable”